**发表期刊**：Nature Immunology **影响因子**：277 **发表时间**：2025年5月21日 **研究疾病**：哮喘 **样本类型**：健康者、轻至重度哮喘患者（均接受抗炎治疗）、经过6个月Imatinib（酪氨酸激酶抑制剂）或安慰剂治疗的哮喘患者支气管活检样本 **样本数量**：8例健康者和20例哮喘患者的支气管活检样本 **样本分组**：健康 vs 哮喘；安慰剂 vs Imatinib治疗 **应用技术**：10x Xenium、GEOMx DSP

研究背景

确定组织内细胞的空间位置对于理解驻留细胞与炎症细胞之间的相互作用至关重要，是揭示疾病驱动机制的关键因素。尽管针对2型炎症的单克隆抗体在一定程度上改善了哮喘的治疗效果，但仍有许多患者对治疗效果反应不佳，因此需要更深入地理解浸润性炎症细胞与支气管壁构成的驻留细胞之间的相互作用。传统研究在空间分辨率方面存在不足，本研究运用单细胞空间转录组学技术，以揭示健康和哮喘状态下气道壁的结构，识别促炎细胞生态系统及其相互作用。

研究思路

本研究通过Xenium（339基因Panel）和GeoMx（全转录组）单细胞空间转录组学平台，分析了8例健康供体和20例轻至重度哮喘患者（接受吸入糖皮质激素或生物制剂治疗）的支气管内活检标本。研究发现，无论是健康还是哮喘样本中，均存在促炎细胞生态系统，这些系统主要集中在上皮-上皮下区和黏膜腺区，二者以平滑肌层为界，特征是高水平的趋化因子和警报素的表达，并富含基底细胞（BC1、BC2）、杯状细胞和内皮细胞（EnC1、EnC2）。从机制上看，EnC2高表达非典型趋化因子受体ACKR1，提示其通过滞留趋化因子调控免疫细胞的迁移。

研究结论

尽管哮喘患者在接受抗炎治疗后整体趋化因子和警报素的表达有所下调，其气道黏膜仍表现出特有的重塑过程：BC1、EnC2与杯状细胞在上皮区构成更紧密的聚集，成纤维细胞和肥大细胞则浸润在其中。黏膜腺区同样发生重构，显示出杯状细胞MUC5B表达上升及LTF高表达的新型浆液细胞亚群的出现，提示治疗并未能完全逆转组织重塑。在药物干预实验中，Imatinib治疗抑制了多数警报素和趋化因子的表达，减弱了肥大细胞特征（如CPA3和KIT减少）及内皮细胞的促炎能力（IL33, ACKR1显著下降），减少了细胞聚集，并恢复了细胞的正常空间排列。本研究结合Drug2Cell工具及ChEMBL数据库，分析了药物与靶点的空间互作模式，发现一些药物（如tisotumabvedotin和caplacizumab）在特定细胞类型中具有较高的靶点表达，这为未来个性化治疗提供了潜在靶点。

研究意义

本研究首次通过单细胞空间转录组学技术，绘制了人类气道壁在健康与哮喘状态下的高分辨率空间图谱，揭示了由基底细胞、内皮细胞和肥大细胞等组成的促炎细胞生态系统及其在哮喘重塑机制中的作用。研究证实了空间位置对细胞功能表型的重要影响，发现哮喘中炎症中心的异常聚集与药物抵抗相关，并通过Imatinib治疗实验验证了针对干预可以重塑细胞空间组织与炎症微环境。此外，结合Drug2Cell工具的空间药物-靶点分析，为精准定位治疗靶点（如ACKR1、肥大细胞蛋白酶）及个性化用药提供了一全新范式，对于理解慢性呼吸道疾病的病理机制及开发针对性疗法具有重要意义。

在重度难治性哮喘患者方面的研究虽然展现了一定的前景，但由于样本来源存在地域和治疗史的差异，可能无法全面代表所有哮喘亚型的病理机制及治疗反应。此外，部分细胞类型（如嗜酸性粒细胞）由于mRNA转录本丰度低以及现有细胞分割技术的限制，可能未能捕捉到所有细胞类型，导致关键免疫细胞在哮喘中的作用被遗漏。未来的研究需要扩大样本量并结合多种技术手段，以更全面地解析气道壁的细胞生态系统。

本研究主要关注支气管壁的上皮及黏液腺区域，未来可进一步探索其他气道区域（如平滑肌层）的细胞生态系统及其在哮喘中的作用。同时，将临床数据和多组学分析相结合，将有助于更深入地理解哮喘的病理机制，并开发更有效的治疗策略。

尊龙凯时致力于推动生物医疗领域的创新，未来将持续关注哮喘及其他慢性呼吸道疾病的研究，为患者带来更有效的治疗方案。